乾隆二十五年（1760）进士，授翰林院修撰，调任甘、陕等地为官。乾隆五十三年（1788），升任湖广总督。与学者章学诚交往极深。 同年底，章学诚到武昌署投入他的幕下，他在武昌水陆街择一公馆，出其私人藏书20万卷，让章学诚编书修志。修成有《麻城通志》、《湖北通志》、《史籍考》等。他于经史、书画、小学、金石、诗文、地理之学，无不贯通。为编撰《关中金石记》，搜罗秦中文献1 500余种。家有 经训堂 、 灵岩山馆 ，是藏书之所。编撰有《经训堂书目》。辑刊《经训堂丛书》，收书21种，是辑者注释、校订重要古籍的汇刻，由洪亮吉、孙星衍等共同校理，因名家所校，刻印质量高，被藏书家称为善本收藏。其中《山海经》、《吕氏春秋》、《释名疏证》等校本，尤为精善。其他如《长安志》、《晋泰康三年地记》，流传极少，是考证西北古史地所必备之书。刊刻图书数种。藏书印有 毕沅审定 、 秋帆珍赏 、 经训堂珍藏印 、 秋帆书画图章 、 毕沅鉴藏 、 毕沅一字湘蘅 等。著有《传经表》、《续资治通鉴》（二书多出自章学诚之手）、《山海经晋书地理书校注》、《西安省志》、《关中胜迹图记》、《关中中州山左金石诸记》、《灵岩山人诗文集》等。弟毕泷，字涧飞，号竹痴，亦富于藏书，多宋元明人珍品，藏书印有 娄东毕泷涧飞氏藏 、 毕泷校定本 、 毕泷真赏图书 、 太仓毕氏静逸庵图记 等。